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一、前言
藥物研發需投入大量的時間與資金，為了避免研發成果被搶先發表或提出專利申請，藥物研發者通常會選擇在初步產出研究成果時即提出專利申請，故而在專利說明書(特別是實施例部分)的佈局上無法進行全面考量。緣此，在涉及生技、醫藥或化學的專利案中，當所請發明遭受不具創造性(非顯而易見性)以及權利要求無法為說明書所支持的核駁時，申請人常藉由提供補交實驗數據的方式來證明其技術效果。然而，申請日後所補交之實驗數據無明確或隱含地載述於申請時之說明書，恐會出現申請人藉此來擴大解釋說明書範圍，甚而濫用來克服其他核駁事項(例如，權利要求不清楚或權利要求範圍無法得到說明書支持)等問題。因此，鑒於前述諸多衍生問題下，嚴格審視「申請日後補交之實驗數據是否納入審查考量」實有迫切之必要性。
中國大陸國家知識產權局(China National Intellectual Property Administration, CNIPA)目前針對申請日後補交的實驗數據尚未有統一的審查標準規範。依據2017年4月1日起施行的《專利審查指南》第二部分第十章「3.5 關於補交的實驗資料」之規定：「對於申請日之後補交的實驗資料，審查員應當予以審查。補交實驗資料所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的。」由該規定看來，針對申請日後的補交實驗數據，審查員應予以審查，至於是否可被接受則須依據「補交實驗的效果應能從申請文件中得到」、「說明書中的效果需由本領域技術人員確認」及「預料不到的效果應當在申請文件中證實」等原則來進行判斷。雖然專利審查指南已給出關於補交實驗資料之審查標準規範，但仍以技術人員與審查員的觀點為主要判斷。因此，對於生技、醫藥或化學領域的專利申請人來說，如何確立技術人員與審查員之判斷標準，補交實驗數據之審查標準仍值得持續關注。本文將從中國大陸專利第200680025545.1號(下稱45.1專利) (註1)之專利無效案件探尋CNIPA對於申請日後補交之實驗數據的審查判斷標準。
二、案件背景
(一) 系爭專利簡介
中國大陸專利第200680025545.1號「二芳基乙內醯脲化合物」專利申請案是由加利福尼亞大學董事會(The Regents of the University of California)提出。本次主要被提出無效之化合物為RD162' (如下式所示)，亦即恩雜魯胺(enzalutamide)。
45.1專利的權利要求1內容為：
「具有下式的化合物：
其中
X為三氟甲基，
W為O，
R1和R2一起包括8個或少於8個碳原子且選自烷基，以及與它們相連的碳一起為環烷基，
R3為甲基氨基甲醯基，
R4為F。」
恩雜魯胺是由Medivation Inc. [(已於2016年被輝瑞公司(Pfizer Inc.)收購]與安斯泰來製藥公司(Astellas Pharma Inc.)共同開發的雄激素受體抑制劑，主要用於治療轉移性去勢抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)。該藥(商品名Xtandi)於2019年11月18日在中國大陸取得上市許可，並在中國大陸核准用於治療各階段末期前列腺癌的新興內分泌療法。
在該藥獲得中國大陸上市許可之前，兩位請求人-上海復星星泰醫藥股份有限公司(Shanghai Fosun Shinotech Pharmaceutical Co., Ltd)以及魏昭分別針對45.1專利提起專利無效請求，CNIPA分別於2018年11月5日以及2019年1月4日作出第37674號以及第38507號的無效決定，宣布45.1專利不具創造性而全部無效。加利福尼亞大學董事會不服，遂向北京知識產權法院(Beijing Intellectual Property Court, BIPC)提起行政訴訟。近日，第37674號以及第38507號的無效決定分別被最高人民法院(2022)最高法知行終287號(註2)以及北京知識產權法院(2019)京73行初7080號(註3)兩件判決撤銷。
(二) CNIPA的見解
CNIPA的兩項專利無效決定均將專利合作條約(PCT)申請案WO2006/028226A1中所揭示的化合物31和41視為最接近的現有技術，該等化合物以及恩雜魯胺的結構如下所示。
依據技術效果及所欲解決的問題，該等決定認為45.1專利僅在存有矛盾的圖21A與21B中載述了恩雜魯胺的活體外效用，且45.1專利並未載述恩雜魯胺相較於化合物31或41具有更為優異活性的實驗數據，因而認定所欲解決的問題僅在提供另一種具有相同活性種類的替代化合物以供用於治療前列腺癌。
至於技術動機，該等決定指出化合物31或41與恩雜魯胺皆具有苯環-咪唑環-苯環(benzene-imidazole-benzene)的相連三環結構，因而落在US 5411981或CN 1049214C的馬庫西通式定義範圍內，且可推測作為共同主結構的相連三環結構對於活性效用不會有明顯影響。此外，基於藥物開發中的生物電子等排體(bioisosteres)和基團反轉，本領域的技術人員有動機將化合物31與41中的取代基進行替換以獲得恩雜魯胺的結構。
因此，CNIPA認為恩雜魯胺相較於化合物31與41不具創造性，逕而作出45.1專利全部無效之決定。
(三) BIPC的見解
在行政訴訟程序中，專利權人提交了恩雜魯胺、化合物31、化合物41與作為對照化合物的比卡魯胺(bicalutamide)在LNCaP/AR [lymph node carcinoma of prostate/androgen receptor (AR)]前列腺癌細胞動物移植瘤模型的活體內抗腫瘤效用研究的第三方實驗報告。報告中的實驗模型與45.1專利說明書中所載述的實驗模型基本上相同。BIPC主要提出以下見解：
1. 關於補交實驗數據：45.1專利僅在圖21A與21B中載述了恩雜魯胺的活體外的拮抗效用，無法必然對應於該補交實驗數據中所提供的活體內腫瘤大小的測試結果。因此該補交實驗數據無法證明恩雜魯胺相較於化合物31與41具有更優異的高拮抗、低促效AR活性。
2. 關於恩雜魯胺結構的非顯而易見性：本領域的技術人員是在不知曉45.1專利的情況下，而僅基於現有技術及其所掌握的本領域知識，對於化合物31需要修飾的位址及使用的取代基進行選擇判斷，這表示本領域的技術人員不一定會選擇區別技術特徵所對應的位址進行特定的取代基取代。再者，即便如專利無效請求的請求人所主張，F和Cl為經典生物電子等排體，醯胺基(-NHCO-)與氨醯基(-CONH-)屬於常用非經典生物電子等排體中的「基團反轉」，但在藥物研發領域中，規律性是相對的，不能僅因爲存在上述規律就認定其適用於各個藥物開發領域，仍需就藥物領域結構-活性關係的敏感性等參數進行詳盡說明。但請求人在本案中並未結合45.1專利所涉AR配體領域進行具體分析。因此，僅因為恩雜魯胺及化合物31與41落入馬庫西的範圍就認為US 5411981或CN 1049214C提供了特定取代基取代的教示是不合理的。
3. 對於獲准的化合物專利，尤其是已有對應上市藥物的化合物專利，其上市過程的複雜性已對專利的技術效用有一定程度的驗證，因此，專利無效請求的請求人應承擔更多的舉證責任。
基於上述，BIPC認為專利無效請求的請求人未給出充分理由與證據說明本領域的技術人員無須創造性勞動即可獲得恩雜魯胺，因此認定恩雜魯胺相較於現有技術具有創造性。
(四) 中國最高人民法院(China's Supreme People's Court, SPC)的見解
SPC基於不同的調查結果維持BIPC的決定，即認為恩雜魯胺具有創造性。
SPC強調補交實驗數據的採納與否之前提是：原專利申請案應明確載述或隱含補交實驗數據欲直接證明的事實，以及不能透過補交實驗數據來彌補原專利申請案的固有瑕疵。
就本案而言，SPC提出以下見解：
1. 關於所記載的技術效果，45.1專利說明書已明確載述其目的為「提供一種用於治療荷爾蒙難治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer, HRPC)的新穎化合物」，其亦包括「恩雜魯胺屬於第1類化合物，第1類化合物作為AR拮抗劑與治療劑在治療HRPC上特別有利」。
2. 圖21A和21B的實驗目的是透過恩雜魯胺在低濃度下展現劑量依賴性之抑制活性來證實其有效性。兩組實驗是源自於不同日期及不同批次的細胞而無矛盾問題。因此，本領域的技術人員可以瞭解恩雜魯胺在治療HRPC上是優於比卡魯胺，具有更優異之高拮抗、低促效的AR活性。
3. 針對補交實驗數據之證明目的，申請人在撰寫專利案時，無法預期化合物31或41會在無效判決中被視為最接近的現有技術。因此，專利權人提交與45.1專利實驗方法相同的補交實驗數據來證明恩雜魯胺的技術效果優於化合物41，並藉此驗證所載述技術方案之創造性的肯定結論是合理的做法。基於恩雜魯胺的技術效果已揭示於說明書中，故該補交實驗數據不應被視為是在彌補原專利申請案的固有瑕疵。
4. 補交實驗數據與45.1專利所揭示的技術效果是密切相關的。45.1專利的活體外與活體內實驗數據皆是源自於恩雜魯胺對於HRPC具有強烈抑制作用的技術效果。
基於上述理由，SPC認為本領域的技術人員可依據45.1專利的說明書來確認作為第1類化合物之恩雜魯胺的技術效果，且該補交實驗數據顯示在45.1專利說明書的相同實驗模型下，恩雜魯胺的效果是優於化合物41。因此，SPC就45.1專利相對於最接近的現有技術實際欲解決的技術問題總結為，提供一種具有更優異高拮抗、低促效AR活性的化合物。
針對恩雜魯胺結構的非顯而易見性，SPC重申了BIPC關於生物電子等排體的結論，並認同45.1專利的化合物具有敏感的結構-活性關係。這表示在化合物的結構中看似微小的變化卻可能會導致用於治療前列腺癌之化合物的性質產生巨大變化。
據此，SPC認為本領域的技術人員對於透過結合WO2006/028226A1中的通常知識與US 5411981來獲得45.1專利的化合物並解決技術問題是無法合理預期成功的，因而認定恩雜魯胺化合物相對於現有技術具有創造性。
三、結論
關於申請日後的補交實驗數據是否可被納入創造性的審查一直是備受關注的議題。在2020年，SPC發佈《關於審理專利授權確權行政案件若干問題的規定(一)》，其中，第十一條允許藥物專利的申請人或專利權人可以在申請日後提交實驗數據，以進一步證明說明書的揭露程度或與對比文件所區隔的技術效果。於此之後，SPC引用AstraZeneca v. Salubris案的2019最高法知行終第33號(註4)進一步確定補交實驗數據接受度的判斷標準，亦即「原專利申請案應明確載述或隱含補交實驗數據欲直接證明的事實」以及「不能透過補交實驗數據來彌補原專利申請案的固有瑕疵」。
就本案而言，由CNIPA與BIPC的決定可瞭解到，CNIPA與BIPC針對申請日後補交實驗數據之審查標準顯然存在不同的見解，而SPC在本案中進一步確定了補交實驗數據的可接受標準，也是SPC首次接受了補交實驗數據並依據該數據認定專利具有創造性的案例。SPC認為在判斷明示或暗示欲直接證明的事實時，應審查說明書的整體內容，包括結論性描述、實驗方法以及技術效果等，以確定待證明的技術效果是否記載於說明書中，並且所提出之補交實驗數據的實驗方法無須與專利說明書中所記載的實驗方法相同，其會依據方法之間的差異是否會對結果的準確性產生實質影響來決定採納該補交實驗數據與否。
BIPC於2023年11月24日所發布論文「補交實驗數據與創造性判斷」乙文(註5)中提到：對於說明書中已記載的相關技術效果，除非有反證或有充分理由懷疑，否則可以認定該技術效果可從說明書中「得到」，並允許專利權人或專利申請人補交證據以進一步證明其技術效果。如果補交的實驗數據可證明其屬於專利權人在訴爭專利申請日之前的技術貢獻，則該技術效果在創造性判斷中可以考慮。當然，上述技術效果需要與區別技術特徵相關，且可適用於訴爭專利保護範圍內的全部技術方案，否則無法用於確定實際解決的技術問題。對於最接近現有技術的技術效果，除非專利權人給出合理解釋，否則補交的實驗數據中作為對比的實驗數據應對應於最接近現有技術。
綜合以上內容可知，SPC在本案中為申請日後所提交的補交實驗數據提供了一更具體的審查標準依據，且由本案也能夠得知SPC對於補交實驗數據的審查與接受並非嚴苛而存在論述空間。據此，涉及生技、醫藥或化學的專利申請，建議申請人於說明書中清楚且明確地載述其技術效果與實施例(包括實驗材料與方法，以及結果與討論等)，以供日後遭遇創造性之質疑時，能夠作為主張補交實驗數據與技術效果或說明書內容相關的有效依據。而針對補交的實驗數據，也必須可對應於說明書內提及之技術效果及最接近現有技術之技術效果。
※ 註釋 ※
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