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一、前言

美國於1984年制定「藥價競爭及專利期間回復法(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)」(即Hatch-Waxman Act，下文以此簡稱)，其立法目的係透過「專利權期間延長」、「試驗免責」與「專利連結」來平衡原開發藥廠之專利權人與學名藥廠間之利益，並以達成「公共利益」作為最終目的。此法案允許學名藥廠在原開發藥專利權期滿前，提交簡易新藥上市申請(Abbreviated New Drug Applications，下稱ANDA)且同時須提出四種聲明中之一者(註2)。另外，此法案亦有「section viii聲明」規定，即允許學名藥製造商得將原開發藥廠針對該藥品仍受專利保護之適應症或使用方法自其專利用途編號(patent use code)中剔除(carve out)，即俗稱之仿單瘦身(skinny labeling)，以避免侵權問題發生。

依據美國專利法35 U.S.C. § 271之規定，侵權行為可分為直接侵權及間接侵權，其中間接侵權(Indirect Infringement)係指某人未直接侵害專利，但卻協助或引導他人實施侵權行為。誘導侵權(Induced Infringement)則是間接侵權的一種，指的是某人以積極鼓勵、指導或促使他人進行專利侵權活動。根據美國專利法35 U.S.C. § 271(b)(註3)，若某人有意識地鼓勵他人實施侵害專利的行為，即可被認定為誘導侵權。

以下藉由美國聯邦巡迴上訴法院(United States Court of Appeals for the Federal Circuit，下稱CAFC)於Amarin v. Hikma一案(註1)之判決，探討學名藥仿單瘦身及其可能涉及之誘導侵權的認定方式。

二、案件背景

有關此判決中Amarin與Hikma之個別行為的發生時點，筆者先簡繪於下圖中，以利讀者更為清楚理解案件發生歷程。

Amarin銷售以Vascepa®為品牌名之藥物，其活性成分為乙酸伊科沙蓮(Icosapent Ethyl)，即魚油中常見之ω-3脂肪酸的乙酯衍生物。2012年，美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，下稱FDA)核准Vascepa®用於治療嚴重高三酸甘油酯血症(Severe Hypertriglyceridemia，下稱SH適應症)，即一種患者的血液三酸甘油酯位準為至少500 mg/dL的病況。惟，在Vascepa®仿單中，Amarin明確列入「心血管(CV)使用限制(“the CV Limitation of Use”)」(下稱CV使用限制)，說明Vascepa®對嚴重高三酸甘油酯血症患者心血管死亡率與發病率的影響尚未確定。

隨後，Amarin觀察到臨床測試資料顯示Vascepa®能夠有效降低血液中的三酸甘油脂位準，但不會增加「壞」膽固醇(即LDL-C)，因此繼續研究該藥物在心血管方面的潛在用途。在2019年，FDA核准了Vascepa®的第二用途：降低具有血液三酸甘油酯位準為至少150 mg/dL之患者的心血管風險(即心肌梗塞、中風、冠狀動脈血管重建及需要住院治療的不穩定心絞痛) (下稱「CV適應症」)，據此Amarin在其仿單上添加CV適應症，並刪除上述CV使用限制。此外，Amarin亦即時將涉及CV適應症之方法的美國專利第9,700,537號(下稱「'537專利」)及美國專利第10,568,861號(下稱「'861專利」)登載在FDA發布的《具治療等效性評估之核准藥品目錄》(俗稱為橘皮書)中，作為Vascepa®之CV適應症的連結專利。

另一方面，於2016年，當Vascepa®僅被許可用於SH適應症時，Hikma向FDA提出ANDA，請求其通用(generic)乙酸伊科沙蓮產品的上市許可。由於此ANDA在Vascepa®的CV適應症獲得許可時仍處於審查中，FDA因而要求Hikma：(i)修改其仿單草本，以與Vascepa®仿單內容相符；或者(ii)提出「section viii聲明」，以自原仿單草本中剔除CV適應症。Hikma選擇後者並請求FDA核准用於未被新登載之涉及CV適應症的專利所涵蓋之用途，亦即請求核可其通用產品之僅包含SH適應症，而不包括CV適應症的瘦身仿單。FDA遂於2020年5月核准Hikma包括該瘦身仿單的ANDA。惟，值得注意的是，該仿單亦指出對於患有心血管疾病或具有心血管疾病的糖尿病患者可能會遭遇心房顫動等心律問題的潛在副作用，並且承認開立藥物的目的有時與《患者資訊手冊》（Patient Information Leaflet）所列目的不同。更甚者，在提出「section viii聲明」時，Hikma也將其仿單草本中原先FDA僅核准Vascepa®之SH適應症的仿單中所包括的「CV使用限制」刪除。

自2020年初，Hikma陸續發布下述一系列關於其將提供通用乙酸伊科沙蓮產品的新聞稿：

(a) 2020年3月的新聞稿：Hikma宣布其於內華達州地方法院針對Amarin就SH適應症的確認專利無效之訴中獲得一審有利判決結果(註4)，該新聞稿中將Hikma Hikma的產品稱為Vascepa的通用產品，並將Vascepa描述為「部分」用於治療嚴重(≥500 mg/dL)三酸甘油酯血症的藥物，同時該新聞稿亦提供Vascepa®的銷售數據，並指出該產品在美國的銷售額在截至2020年2月的12個月內約為9.19億美元。

(b) 2020年5月新聞稿：在FDA核准Hikma的ANDA的隔天，Hikma宣布其乙酸伊科沙蓮錠劑，即「Vascepa®之通用等效物」已獲得FDA核准，並引用Hikma總裁所言將其公司產品稱作「Vascepa®之通用版本」。

(c) 2020年9月新聞稿：Hikma宣布於內華達州提出之涉及其涉嫌侵害Amarin的SH適應症專利的上訴亦取得積極結果(註4)。與2020年3月新聞稿一樣，2020年9月新聞稿進一步提供了Vascepa®的以下說明：「Vascepa®是一種處方藥，可作為飲食的輔助藥物以降低嚴重(≥500 mg/dL)高三酸甘油酯血症。根據統計，截至2020年7月的12個月內，Vascepa®在美國的銷售額約為11億美元」。需注意的是，此新聞稿中提到的11億美元(以及2020年3月新聞稿中提到的9.19億美元)為Vascepa®全部用途的合計銷售額，CV適應症尤其佔有該藥物75%以上的銷售額。

(d) 2020年11月新聞稿：Hikma在其學名藥產品正式上市後，發布了最終新聞稿，其中提到：「Hikma經FDA核准的乙酸伊科沙蓮膠囊產品用於以下適應症：作為飲食的輔助劑，以降低患有嚴重(≥500 mg/dL)高三酸甘油酯血症的成年患者的三酸甘油酯位準。Hikma的產品並未獲准用於Vascepa®的任何其他適應症」。

隨後，Hikma也開始在其網站上行銷該產品，將該產品列於高三酸甘油酯血症之治療分類，並表明其為「AB評級」(註5)，且該網站的產品摘要下方以縮小字體標註有一段免責聲明：「Hikma的通用版本係用於少於參考列名藥物之所有核准的適應症」。

2020年11月，在Hikma推出通用乙酸伊科沙蓮產品不到一個月後，Amarin根據美國專利法35 U.S.C. § 271(b)指控Hikma誘導侵害'537專利的至少請求項1以及'861專利的至少請求項1及2 (下文將'537專利及'861專利合稱為「系爭專利」)，該些請求項皆指涉Vascepa®之CV適應症。

三、地方法院之審理階段

Amarin主張，Hikma的新聞稿、網站和產品仿單的內容已足以證明Hikma係特意鼓勵醫師直接侵害該等專利，即將其通用乙酸伊科沙蓮產品用於其仿單標示外的CV適應症。而Hikma則是對Amarin所提之侵權起訴向地方法院提交駁回聲請(motion to dismiss)。

地方法院將此案移交聯邦司法官(magistrate judge)，其在調查後建議Hikma撤回該駁回聲請，並且認為Amarin所指控內容就其整體而言(不僅仰賴已剔除CV適應症之瘦身仿單，亦仰賴Hikma的新聞稿及網站)至少是合理的。

惟，地方法院並未採納聯邦司法官的建議，而是將Amarin所提出的指控區分成「Hikma的仿單」及「Hikma的公開新聞稿」兩大類，並分開審視。首先，就Hikma的仿單而言，地方法院認為，對於心血管疾病患者的潛在副作用的警告「很難說是指導或鼓勵」針對CV適應症開立該藥物。再者，對於Amarin主張Hikma刪除「CV使用限制」可能會被醫師理解為Hikma產品已被證明可降低心血管疾病風險，並鼓勵使用該產品來達此目的，地方法院亦認為無說服力且認為僅僅描述侵權模式並不等同於建議、鼓勵或促進侵權使用。據此，地方法院判定Hikma的仿單不會合理地誘導侵權行為。而就Hikma的公開新聞稿而言，地方法院認為，儘管新聞稿可能與Hikma誘導侵權的意圖(intent)有關，但並無法合理地證明其「誘導行為」，且Hikma稱其產品在高三酸甘油酯血症的治療類別為AB評級，其中高三酸甘油酯血症雖被認為涵蓋範圍廣泛到足以包括侵權使用，但並未升級到鼓勵、建議或促進服用Hikma的學名藥來降低心血管風險。根據以上結論，地方法院批准了Hikma的駁回聲請，Amarin不服遂向CAFC提出上訴。

四、CAFC之審理階段

CAFC開宗明義表示，此案並非一般所謂的Hatch-Waxman案件，即傳統ANDA案件，其中涉嫌侵權行為是學名藥廠提交的ANDA，而專利權人試圖建立「若」學名藥製造商的藥物投入市場將會侵害其專利，實際上涉嫌侵權的產品尚未上市，對此CAFC亦列舉若干案例(註6)(註7)。本案與這些案例不同的是，Hikma的ANDA已獲得FDA批准，且Hikma已經上市其學名藥產品。再者，這也不是違反「section viii聲明」之案件，即專利權人的主張僅基於學名藥製造商提出的仿單刪減不足，使得仿單本身即構成侵權(註8)。

換句話說，儘管本案看似具有傳統Hatch-Waxman案的基本特徵，但歸根究底，本案件只是根據美國專利法35 U.S.C. § 271(b)提起的普通誘導侵權案件。在此前提下，CAFC將整體而非零碎地審查Amarin所提出之誘導指控，亦即必須考慮上訴人之整體指控是否屬實，是否能夠合理地證明 Hikma誘導侵權(註9)。

根據美國專利法35 U.S.C. § 271(b)：「凡積極誘導專利侵權者，應負侵權人之法律責任」。CAFC指出，若要提出誘導侵權的主張，專利權人必須合理地指控：證明已有第三方直接侵權之事實，且被控侵權者明知所誘導的行為構成專利侵權，仍積極誘導侵權。與此相關的是，即使學名藥製造商已經試圖根據Hatch-Waxman Act的section viii聲明，自其仿單中「剔除」受專利保護之適應症，學名藥製造商仍可能因誘導一受專利保護之方法的侵權行為而需擔責，亦即如同本案，專利權人就誘導主張其他證據。

具體而言，Amarin充分指控：(1)醫療保健提供者藉由開立Hikma的乙酸伊科沙蓮學名藥用於仿單標示外之CV適應症，已直接侵害系爭專利，且(2) Hikma有誘導該侵權行為的充分意圖及知識。因此，CAFC將審理重點聚焦下列問題：Amarin的指控是否可信地申辯Hikma「積極」誘導醫療保健提供者直接侵權，即Hikma「鼓勵、建議或促進」侵權。

初步看來，毫無疑問的是，Hikma仿單上的「適應症與用法」章節皆無明示或暗示針對CV適應症開立藥物。但如Amarin所主張，仿單的其他部分，如臨床研究章節中提到經statin治療且具有相同心血管事件歷史與脂質位準的患者被涵蓋在系爭專利中，將會被醫師理解為該產品可被開立用來治療心血管風險。特別是如此，因為SH適用症(即血液三酸甘油酯位準≥500 mg/dL)的患者群與CV適應症(即血液中三酸甘油酯位準≥150 mg/dL)的患者群確有重疊。再者，如Amarin所主張，FDA核准CV適應症的同時，允許Amarin從其仿單中移除CV使用限制，但並沒有許可Hikma如此照做。Amarin認為，缺少CV使用限制是特別值得注意的，因為其他僅獲准SH適應症的學名藥，例如Lovaza®之仿單，確實包括CV使用限制。

就此，Hikma反駁道，將CV使用限制從其仿單草案中移除係為了符合學名藥仿單必須「與上市藥物核准仿單相同」之法規要求，刪除此CV使用限制並不能合理地得出誘導侵權之推測。

CAFC認為，單獨以仿單本身來看，可同意地方法院(以及Hikma)的看法，即仿單在法律角度上並沒有「建議、鼓勵或促進」侵權使用。事實上，即使是建議撤回Hikma駁回聲請的聯邦司法官也認為，如果Amarin的指控僅係基於仿單，則其誘導理論在法律上可能缺乏理據。但是，正如聯邦司法官正確地指出，Amarin的誘導侵權理論並非僅以仿單為基礎，反而是，基於仿單加上Hikma的公開新聞稿及其行銷活動。

再者，CAFC指出，Hikma的網站宣稱其產品在「高三酸甘油酯血症」之治療類別中具有AB評級，惟，在現階段，此類別的涵蓋範圍被認為過於廣泛，足以涵蓋侵權和非侵權用途。另一方面，至少在2020年11月前，Hikma的新聞稿一直將Hikma的產品稱為「Vascepa®的通用等效品(generic equivalent to Vascepa®)」、「通用的Vascepa® (generic Vascepa®)」或「Vascepa®的Hikma通用版本(Hikma's generic version of Vascepa®)」，卻沒有任何表示其產品為AB評級，甚至提到Vascepa®「部分地(in part)」用於SH適應症。這些新聞稿「清楚表明Vascepa®不只適用於一種用途，並將其本身的產品等同為Vascepa®的通用版本」。此外，Hikma在其新聞稿中提到Vascepa®的銷售數字，而Hikma明知這些數字主要來自仿單標示外之CV適應症，此亦可由Hikma在內華達州訴訟中提供證據顯示Vascepa®至少有75%的銷售額是用於CV適應症而得以佐證。據此，CAFC認為，連同Hikma仿單相關的指控，Amarin至少合理地陳述了誘導侵權的主張。

CAFC進一步指出，在此案中，沒有證據開示和專家證詞的狀況下，必須接受Amarin的指控以及由這些指控所支持的所有合理推論為真實，並且認定，Hikma的新聞稿大肆宣傳主要歸因於侵權用途(即CV適應症)的銷售數字，並將其產品稱為「部分地」適用於SH適應症的藥物的「通用版本」，據此會使醫師至少會理解成指導或鼓勵其為乙酸伊科沙蓮的任何已批准用途開立Hikma的產品，尤其是當仿單顯示該藥物可能對重疊的患者群有效時。此外，CAFC也認為，醫師可能會意識到，Hikma在其網站上以「高三酸甘油酯血症」這個廣泛的治療類別行銷其藥物，是在鼓勵針對仿單標示外的用途開立該藥物。

最後，CAFC不同意Hikma辯稱地院判決若被推翻，將毀滅section viii聲明之規定，並指出由於Amarin已合理地申辯，儘管Hikma之仿單符合section viii聲明之規定，但Hikma連同仿單之整體行銷行為仍構成誘導他人侵害Amarin之系爭專利。基於前述理由，CAFC推翻德拉瓦州地方法院之批准駁回聲請之原判。

五、結論

由上述CAFC之判決結果顯示，縱使學名藥製造商嚴格遵循Hatch-Waxman Act中關於仿單瘦身之規定，仍可能因其行銷部門之市場行為而遭控誘導侵權。對於學名藥製造商而言，除遵循Hatch-Waxman Act規定外，於推廣及銷售過程中，應審慎評估並採取適當措施，以避免任何可能引導醫療機構或患者將學名藥用於受專利保護之適應症的情形，以儘可能降低誘導侵權之風險。

※ 註釋 ※

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