智慧財產專業團體

黃毓傑  專利師

一、前言

以生物體為研究對象之生醫領域相關發明不可避免地大多涉及自然法則與自然現象等法定例外，使得此類發明在美國經常受到專利標的適格性之挑戰，而被認定不符美國專利法第101條(35 U.S.C.§101，以下簡稱§101)所規定之可專利標的。從美國最高法院在Mayo案與Alice案(註1)所作出之判決後，二步驟分析法已成為法院在評估涉訟之專利發明是否具有專利適格性之主要方法。

2020年3月17日，美國聯邦巡迴上訴法院(United States Court of Appeals for the Federal Circuit，下稱CAFC)在Illumina, Inc. v. Ariosa Diagnostics, Inc. (Fed. Cir. 2020)乙案(註2)中，以2比1之票數推翻地方法院認定系爭專利涉及不具專利適格性之自然現象，不符合§101之規定而無效的判決，同年8月3日CAFC拒絕被告所提出之全院庭審(en banc)的請求並作成修改意見。本文即針對該案之判決內容的多數意見及反對意見作一簡介，並探討生醫領域相關發明如何避免落入法定例外而被認定專利無效。

二、案件背景

Illumina公司和Sequenom公司(以下合稱“Illumina”)擁有美國第9,580,751號專利(以下稱'751專利)與第9,738,931號專利(以下稱'931專利)之專利權。兩件專利基本上互相關聯且大部分的說明書內容是相同的，所涉及之核心技術主要基植於Ariosa Diagnostics, Inc. v. Sequenom, Inc.案(下稱Ariosa案)(註3)之涉案專利(美國第6,258,540號專利)中所發現的自然現象，也就是無細胞胎兒DNA (cffDNA)係存在於母體循環中，且可於母體血液或血清中被偵測到，而該涉案專利主要是請求一種檢測懷孕女性血漿或血清中父系遺傳的cffDNA的方法，但該方法最終被認定為不具專利適格性，理由在於cffDNA存在於該母體血液中屬於自然現象，確認cffDNA之存在僅是請求自然現象本身。

回到本案之系爭專利，發明人進一步發現到下列問題：在母體循環中的胞外DNA絕大部分（一般大於90%）是來自媽媽，這些巨量的母體循環胞外DNA之干擾會使得測定胎兒遺傳變異變得難以進行。雖然已知cffDNA之存在，但在系爭專利提出申請時仍不知道如何從巨量的母體DNA區別或分開這些微量的cffDNA。因此，為了解決cffDNA在母體血液中難以偵測之問題，發明人發現到，大部分母體循環胞外DNA具有大於500個鹼基對之尺寸，而大部分的cffDNA具有大約500個鹼基對之相對小尺寸，甚至所有小於300個鹼基對的DNA片段中有70%的比例是屬於胎兒的。在此等發現之基礎下，系爭專利提供了利用DNA尺寸鑑別(size discrimination)之方式來選擇性移除大量的母體循環胞外DNA並留下足夠量的cffDNA片段的方法。兩案的請求項內容即是關於製備富含cffDNA之無細胞DNA分離部分的方法，其中'751專利請求項1 (註4)如下：

'931專利的請求項1 (註5)大致與上述相同，主要差別在於利用不同的尺寸參數，'931專利是選擇性移除大於約300個鹼基對的DNA片段。由上述內容可知，系爭專利發明人利用尺寸鑑別以及選擇性移除特定大小之DNA片段的方式，藉此獲得富含cffDNA之DNA分離部分。

此外，兩件專利之附屬請求項則是進一步限定步驟(b)所記載之尺寸鑑別與選擇性移除方法，例如'751專利的請求項7和8分別定義該尺寸鑑別包括離心與密度梯度離心。類似地，'931專利的請求項4至10定義步驟(b)包括層析、電泳、離心，和/或奈米技術方法。

 Illumina向加利福尼亞北區聯邦地區法院提起訴訟，控告Ariosa Diagnostics公司、Roche Sequencing Solutions公司和Roche Molecular Systems公司(以下合稱Roche)侵犯其'751專利與'931專利。Roche聲請'751專利與'931專利無效之簡易判決(summary judgment)，並依據§101主張'751專利與'931專利無效。Illumina不服遂向CAFC提起上訴。

三、CAFC之見解

CAFC首先闡明，§101規定「任何新穎且有用的方法(process)、機器(machine)、製品(manufacture)或物之組合(composition of matter)，或其任何新穎且有用之改良」，得依本法之規定取得專利。而最高法院已說明§101包含重要的隱含例外：自然法則、自然現象以及抽象概念不具有專利適格性，以避免這些屬於科學工作之基本工具被少數特定人所獨佔，而不利專利法鼓勵技術創新之目的。為了判斷請求項是否屬於法定排除的非專利適格標的，或是屬於「應用」自然法則、自然現象概念之專利適格標的，本案採用最高法院於Mayo案及Alice案判決中所建立之「二步驟分析法」。

CAFC明白指出依據過往法院判例，「診斷方法」一致被認定屬於非專利適格性標的，如Athena案(註6)、Cleveland Clinic Found案(註7)；相反地，「治療方法」則屬於專利適格標的，如Vanda案(註8)。然而，本件既不是診斷方法也不是治療方法，而是屬於「製備方法」，因此必須進行Alice/Mayo的二步驟分析法。CAFC指出系爭專利案無庸置疑是涉及發明人發現之「自然現象」，而在第一步驟分析中就必須探究，系爭專利方法是否「指向(directed to)」自然現象？換言之，系爭專利主張的是「所發現之自然現象本身」，抑或是「運用該自然現象之發現的專利適格標的」？

(一) 系爭專利方法並非指向自然現象而是「運用」該自然現象之專利適格標的

CAFC認定系爭專利所發現的自然現象為，在母體血流中，cffDNA具有比無細胞母體DNA還要短之傾向，但系爭專利請求項所記載的是製備具富集之cffDNA的無細胞DNA分離部分之方法，其包括特定程序步驟，即尺寸鑑別與選擇性去除大於一特定大小閾值的DNA片段，藉此增加cffDNA的相對量(相較於所得樣品內的母體DNA)。此外，CAFC進一步指出500對鹼基對或300對鹼基對的大小閾值參數並非受制於自然現象，理由在於胎兒與母體無細胞DNA的大小分布是彼此重疊的（即，母體DNA片段亦可能短於300對鹼基對）。據此，所主張之大小閾值係屬「人工」參數，其可最適化母體DNA被移除的量，並且留下足夠的胎兒DNA量，使得所得到之終產物相較於原始血液檢體更適用於基因檢測。因此，系爭專利方法不單僅是發現cffDNA短於母體DNA之自然現象或是檢測該自然現象之存在，反而是包括物理程序步驟(例如，離心、梯度濃度離心、HPLC、毛細管電泳等)來改變所得混合物之組成，藉此得到一DNA分離部分不同於母體血液中天然存在的部分。換言之，系爭專利並非單單是發現自然現象，反而是將之應用於製備富集cffDNA之分離部分的方法中。

(二) 對照先前判例

Roche爭辯系爭專利請求項相比Ariosa案的請求項應不具專利適格性。然，CAFC指出在Ariosa案中，相關的請求項是有關於一種用於「偵測父性遺傳核酸」的方法或一種用於「執行產前診斷」的方法，其中唯一的程序步驟是「擴增(及製作更多的)」cffDNA，繼而進行偵測或核酸分析。與先前涉及診斷方法之判例類似，該等方法同樣僅是在檢體已經製備或萃取完成之後來偵測一自然現象，因而不具專利適格性。相反地，本案不單是涉及一DNA片段的尺寸與其屬於母體或胎兒之傾向兩者之間的關聯性，該關聯性甚至在請求項中隻字未提。系爭專利並非涵蓋一種基於無細胞DNA片段的自然尺寸分布來偵測在一預先製備完成之檢體中的無細胞DNA片段是否來自胎兒或母體之方法，反而是在一檢體製備步驟的過程中利用該自然尺寸分從母體血液中移除部分母體DNA。因此本案請求項與先前Ariosa案例中判定無效的請求項並不相同。

Roche亦爭辯基於最高法院在Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc.案(註9)中的判決意旨，一天然存在的DNA片段屬於天然產物，並且無法僅因為該片段經過純化而具備專利適格性。但CAFC認為系爭專利與該案不同，本案並非指向cffDNA本身，而是一種選擇性移除非胎兒DNA以於混合物中富集cffDNA的方法，其中包括發明人設計的尺寸參數藉以移除足夠的無細胞母體DNA而留下足夠的cffDNA以便於後續分析。據此，Myriad案的判決與系爭專利中發明人已構思並付諸實行的內容無關，系爭專利並非涉及分離的DNA，而是利用非例行的大小參數來執行DNA分離。

此外，CAFC認為CellzDirect案(註10)雖然並非直接相關，但其判決對於本案具有啟發性。在該案中，發明人係發現一自然現象，即部份的肝細胞能夠在多次冷凍-解凍循環存活，據而請求一種保存肝細胞的改良方法，其包括冷凍肝細胞、解凍肝細胞、移除不可活的肝細胞，以及再次冷凍存活的肝細胞。該方法被認定具備專利適格性，理由在於其並非單純是發現或偵測肝細胞在數次冷凍-解凍循環後存活的能力，而是指向一種新穎且有用的保存肝細胞的方法(亦即，並非發明肝細胞或使其具備該存活能力，而是利用該能力並將之運用於具備專利適格的方法中)。類似地，本案系爭專利的發明人並非發明cffDNA或是母體與胎兒無細胞DNA的相對尺寸分布，而是利用該發現來發明出一種製備DNA分離部分的方法，該方法係利用人工的尺寸參數之物理方法步驟來選擇性移除部分母體DNA以得到富含胎兒DNA的混合物。即便Roche爭辯用來尺寸鑑別以及選擇性移除DNA片段的技術都是習知且常規的，但CAFC認為該等常規分離技術是以非例行之方式來使用。

CAFC進一步說明，系爭專利並非單純僅是發現胎兒DNA存在於懷孕母體的血流中，而是讓該胎兒DNA可和母體DNA區別並且予以分開。CAFC重申，發明人無權對無細胞胎兒DNA具有短於無細胞母體DNA之傾向的自然現象申請專利，本案並非請求一種基於長度大小來決定無細胞DNA之片段是來自母體或是胎兒的方法，而是一種製備DNA分離部分的方法，系爭專利方法運用所發現之自然現象並利用物理程序步驟與人工尺寸參數來選擇性移除較大片段的無細胞DNA，藉此富集cffDNA。

基於上述理由，CAFC推翻地方法院之判決，判定系爭專利方法不單是僅為自然現象，亦即在第一步驟分析中並非指向不具專利適格性之概念，而毋須進入第二步驟分析，並將該案發回地方法院重審。

四、反對意見

在本案判決過程中，Reyna法官係持反對意見。首先，Reyna法官指出多數意見特別將系爭專利方法歸屬於不同類別的方法專利，亦即製備方法，但現行法律下製備/分離方法不應與其他方法有所區別，§101中所述係涵蓋所有方法，判斷方式並無差別。CAFC之多數意見忽視先前判例所建立之有關第一步驟分析是否「指向」法定例外的判斷方式，亦即探究專利「所主張的進展(claimed advanced)」來決定一請求項是否指向不具專利適格性之申請標的(如自然現象)。依據Reyna法官意見，設若專利之說明書提到，某發明是「基於(based on)」自然現象的發現、或是揭露內容提到「令人驚訝(surprising)」或「無法預期(unexpected)」的發現，該自然現象可能就構成所主張的進展。據此，Reyna法官指出系爭專利說明書描述系爭專利之發明係基於「令人驚訝」的發現，即cffDNA是具有短於母體無細胞DNA之傾向，且系爭專利之方法僅是由母體血液內萃取DNA，其由全然的各種天然物質所構成，即便後續利用尺寸鑑別與選擇性移除特定大小以上之片段，由此得到特定DNA分離部分仍屬於天然存在之物質，整個過程並未改變這些物質(即遺傳訊息)，而僅僅是改變組成比例。因此，系爭專利方法無疑是涉及(involve)自然現象，因而指向一自然現象。

Reyna法官進一步指出CAFC多數意見認為系爭專利非指向自然現象之判斷方式有違先前判例，CAFC多數意見基於系爭專利方法包括特定物理程序步驟，即尺寸鑑別與選擇性移除大於特定尺寸之DNA片段，而使其不單是自然現象。然而，方法步驟是否具體或特定對於第一步驟分析（指向或所主張進展之探究）而言並非分析重點。Reyna法官認為多數意見提出系爭專利係在於改良尺寸鑑別與選擇性移除技術之意見，並無法為請求項或說明書記載所支持，理由在於系爭專利說明書明確記載該方法每一步驟所利用之技術都是此領域已知或慣常使用的工具或者是使用商業上可購得之套組，該方法自始至終並未改變天然存在的物質本身。再者，多數意見認為透過特定物理程序達成不僅是單純發現胎兒DNA要短於母體DNA之自然現象，但此方式無疑是將第一與第二步驟分析合併判斷，亦即著重在所主張之物理操作步驟是否或如何將該發明轉變為不單是自然現象的發現，最高法院係將第二步驟分析解釋為尋找是否有發明概念(inventive concept)，也就是一個要素或多個要素組合而足以確保系爭專利發明轉變為不單是自然現象的發現，也就是顯著地超過(significantly more than)概念本身。再者，Reyna法官進一步說明，即便該等方法第一次被運用至所發現之自然現象，但也無法使其通過第二步驟分析，因為系爭專利方法並未揭示對於DNA分離技術之任何新穎的與有用的改良，其所仰賴的仍是慣常使用的技術或是商業上可購得之套組。

綜上，Reyna法官認為不論從說明書、請求項或先前判例都可做出系爭專利涵蓋非專利適格性標的之判定，系爭專利方法無疑係指向自然現象，所主張之進展也僅是發現自然現象，並且應用該自然現象也是使用此領域所熟知的慣常步驟以及例行程序，故理應無法授予專利。

五、結論

生醫領域相關發明大多是以「生物體」做為研究對象，而生命體自然不可避免地會涉及自然法則、自然現象等法定例外甚或被認為是天然存在的產物，因而面臨到不具專利適格性之挑戰。然而，從本件判例以及過往多件涉及專利適格性與否之判例中不難見到，CAFC對於如何依據最高法院於Mayo/Alice案所建立之「二步驟分析法」來判斷涉訟專利之請求項是否具備專利適格性，內部意見仍有所分歧。但要注意的是，CAFC引用CellzDirect案明確劃分出「製備方法」此一範疇來區隔「診斷方法」與「治療方法」，綜合過往案例以及本案判例可以窺見，CAFC認為診斷方法不具專利適格性見解似乎較為一致，而治療方法或製備方法等較有機會被認定為是「應用」所發現之自然現象或自然法則而被認定為具備專利適格性，即使請求項中有記載「分析」或「偵測」等診斷手段涉及自然現象或法則（例如，Vanda案中請求項包括判斷該病患是否為一CYP2D6貧乏代謝者，或是本案請求項包括分析DNA的分離片段中的遺傳基因座等），但若請求項有進一步記載「應用」該自然現象或法則之具體步驟手段，例如特定治療投藥步驟或是特定製備分析樣品步驟，則有機會通過第一步驟之判斷被認定是非指向不具專利適格性之概念，而無須再進行第二步驟之判斷。

進一步言之，診斷方法因為涉及先占(preempt)自然法則或自然現象而不利於或阻礙後續創新研發，因而容易被認定為不具專利適格性。但是若請求項並非要獨占自然法則或自然現象，而是進一步應用該自然法則或自然現象，讓所請求之範圍更加具體限定，例如應用該診斷方法進一步加強或改善某藥物之治療效用(如投藥步驟)，或者改良或製備應用於該診斷方法之生物樣品以提高診斷準確性(如特定製備樣品步驟)等，應會提高通過專利適格性審查的機會。此外，亦建議有意於美國提出生醫領域相關發明的申請者，持續關注美國法院對於§101的闡釋以及二步驟分析法的判斷方式，瞭解最新實務見解，將會有助於發明專利申請之佈局。

※ 註釋 ※