智慧財產專業團體

林殷如 專利師

一、 前言

        由於生物材料本身的特性，使得涉及生物材料的相關發明經常受到專利標的適格性之挑戰，許多涉及生物材料的專利案往往被認定為屬於自然法則、自然現象或抽象概念，而不具專利適格性。自從美國最高法院於作出Mayo案與Alice案的判決後，二步驟分析法成為測試專利標的適格性之主要方法。

        本文將針對美國聯邦巡迴上訴法院(以下稱CAFC)近期在Rapid Litigation Management v. CellzDirect案之判決內容進行簡介與探討，藉以了解CAFC採用二步驟分析法對生物相關專利之適格性的判斷態度。

二、 案情背景

(一) 系爭專利簡介

        Rapid Litigation Management Ltd.與In Vitro, Inc.(以下簡稱IVT)擁有美國第7,604,929號專利(以下簡稱’929專利)，該專利是一種保存肝細胞(hepatocytes)之改進方法。肝細胞是肝臟細胞(liver cell)中的一種，可做為測試、診斷與治療之用。舉例來說，肝細胞可用來研究藥物在肝臟中如何代謝，或者用來測量藥物的毒性或是肝臟生物學的其他作用。然而，有些因素會限制肝細胞的用途，例如：新鮮肝細胞只能從切除的肝臟中取得，或是從器官捐贈者的非移植肝臟中取得，但肝細胞生命週期很短，使得肝細胞取得不易且不可預期。

        在’929專利之前，科學家發展冷凍保存法(cryopreservation)的技術，用來保存肝細胞供日後使用。這些方法通常包含：在寒凍的溫度下冷凍肝細胞，當需要使用時，再解凍肝細胞並利用密度梯度分離法(density gradient fractionation)回收活的細胞。

        然而，習知的冷凍保存法會損害肝細胞，導致回收的活細胞數量非常少。此外，這些習知的方法並不適用於製備來自多位捐贈者的肝細胞池(hepatocyte pools)。由於來自不同捐贈者的肝細胞通常具有不同的代謝特性，因此研究人員渴望能匯集來自不同肝臟的肝細胞，以製備出接近一般肝臟細胞的肝細胞。這些肝細胞池在研究藥物對試驗者之影響時十分有用，但因為捐贈的肝臟不易取得且肝細胞的生命週期短，所以欲製備來自不同捐贈者的肝細胞池時，只能先分別累積並冷凍來自單一捐贈者的足量肝細胞，接著再解凍、匯集這些肝細胞供立即使用。因已知冷凍保存法會損害細胞，故普遍的看法是肝細胞只能被冷凍一次，然後就要使用或丟棄，此嚴重地限制了匯集肝細胞之產品的發展。

        而’929專利之發明人發現有些肝細胞可以在多次冷凍解凍循環後存活，且歷經兩次冷凍的細胞表現與歷經一次冷凍的細胞相仿。

        發明人因此發展出一保存肝細胞之改進方法，並請求於’929專利中。
’929專利之請求項1(註1)記載：

        一種預期的經多次冷凍保存之肝細胞的製備方法，該等肝細胞歷經至少二次的冷凍與解凍，且在最後一次解凍後仍具有超過70%的存活率，該方法包含：

        ’929專利之附屬請求項則是有關於密度梯度分離的型式、肝細胞的型式、存活率與匯集方式。例如，關於匯集方式記載於請求項5，請求項5(註2)的內容為：

        如請求項1所述的方法，其中，肝細胞之製備方法包括匯集來自數種來源之肝細胞。

        ’929專利請求項明確說明這些回收的活細胞在第二次解凍後有70%的存活率，且可被解凍與立即使用。該專利方法具有許多優於習知技術的優點，藉由分離與再冷凍活的細胞，使這些經保存的肝細胞可於日後再被解凍與使用，且沒有無法接受的存活率損失。基於’929專利之技術，也使得肝細胞池較習知技術更容易製備：可將來自單一捐贈者的肝細胞匯集在一起，並冷凍這些匯集的肝細胞供日後使用，此方法在習知的冷凍保存技術中並不可行。’929專利權人IVT將此改進的方法應用在產品LiverPoolTM中，此產品包含歷經多次冷凍保存的肝細胞池，可適用於廣泛的研究目的。

        IVT向伊利諾州聯邦北區地方法院提起訴訟，控告Cellzdirect, Inc.與Invitrogen Corporation(以下簡稱LTC)侵犯其’929專利(註3)。LTC聲請’929專利無效之簡易判決(summary judgment)，並依據美國專利法第101條(35 U.S.C.§101，以下簡稱§101)與第112條(35 U.S.C.§112，以下簡稱§112)主張’929專利無效。

(二) 地方法院之見解

        地方法院接受LTC之簡易判決聲請，並認定’929專利基於§101而無效，且駁回裁決實體權利的起訴(未涉及§112議題)。地方法院引用最高法院的二步驟分析法判定專利適格性(見Alice案，而該案引用Mayo案)。

        在步驟一分析中，地方法院認為’929專利指向(is directed to)不具專利適格性的自然法則：發現肝細胞可在數次冷凍解凍循環後存活。

        在步驟二分析中，地方法院認為：此專利方法為觀察並發現細胞在歷經數次冷凍解凍循環後的存活率，欠缺必要的發明概念，發明人僅僅重新應用一廣為人知的冷凍方法。

        綜合以上理由，地方法院認定’929專利基於§101而無效，IVT不服地方法院之判決，隨後向CAFC提起上訴。

三、CAFC之見解

        CAFC首先闡明，§101規定「任何新穎且有用的方法、機器、製品或物之組合，或其任何新穎且有用之改良」，且符合其他條件者得取得專利權。CAFC並指出最高法院已說明§101與其前身……已超過150年，且包含一重要的隱含的例外：自然法則、自然現象以及抽象概念不具有專利適格性。基於這些法定例外的考量是：專利法未藉由不合理地束縛人類智能之建構基礎之進一步利用來禁止進一步發現。

        最高法院近期引用Mayo案說明二步驟分析法，藉由此分析法來判斷請求項是屬於法定排除的不具專利適格性標的，還是屬於那些概念之應用的具專利適格性標的。步驟一，判斷請求項是否指向一不具專利適格性之概念，答案若為否，則落入§101的範圍內，請求項具有專利適格性，不需再進行步驟二。答案若為是，則進行步驟二，個別地考量與經條理組合(ordered combination)後考量：額外的要素是否足以將請求項的本質轉化為一具有專利適格性的應用。步驟二被描述為「一發明概念的搜查」，進行在科學領域中已熟知的、例行的、常規的行為，不足以將請求項轉化為顯著地超過(significantly more than)概念本身的專利標的。以下即說明CAFC針對此二步驟的分析過程。

(一) 步驟一分析

        CAFC將’929專利進行步驟一分析：請求項是否「指向」一不具專利適格性的概念。CAFC不同意地方法院的推斷，地方法院推斷此專利指向一不具專利適格性的自然法則：發現肝細胞歷經多次冷凍解凍循環後可存活。

        CAFC認為，’929專利之請求項1記載的方法，需要熟知技藝之人士進行多個具體步驟以完成預期的製備，其最終結果為歷經多次冷凍保存的細胞可再被解凍供立即使用，並具有70%的存活率。請求項5依附於請求項1並記載「還包含一匯集來自數種來源之肝細胞的步驟」，此製備結果與其製法相較於保存肝細胞之習知技術具有顯著的進步。

        雖然地方法院認為請求項中「細胞在歷經多次冷凍解凍循環後的存活率」為自然法則，但CAFC則認為無須去評斷這樣的歸類(labeling)是否正確，因為’929專利之請求項指向用以保存肝細胞之一新穎且有用的實驗室技術，而非單純指向肝細胞在歷經多次冷凍解凍循環後的存活能力。雖然發明人的確發現了歷經多次冷凍解凍循環後的細胞存活率，但發明人並沒有就此打住，也非利用此發現申請專利，而是利用此優勢做出應用，利用他們的自然發現去創造出一新穎且有用的肝細胞保存的改進方法，且該等肝細胞可供日後使用，故此方法具專利適格性。

        CAFC指出，因為Mayo案與Alice案的關係，一些案件被認定為不具專利適格性。CAFC認定若請求項僅觀察或確認不具專利適格性的概念本身，則該請求項「指向」一不具專利適格性的概念。舉例而言，在Genetic Technologies案中，利用DNA編碼區(coding regions)與非編碼區(non-coding regions)間的關係以檢測DNA編碼區的方法不具專利適格性，原因是編碼序列與非編碼序列的關係屬於自然法則，而請求的方法僅是確認「病患自然遺傳基因組成間的資訊」。同樣地，在Ariosa案中，檢測懷孕女性血液或血清中可父系遺傳的cffDNA的方法不具專利適格性，原因是cffDNA的存在與其位置屬於自然現象，確認cffDNA之存在僅是請求自然現象本身。在In re BRCA案中，藉由比較目標DNA序列與野生型序列，以篩選人類生殖細胞來取得變異的BRCA1基因的方法不具專利適格性，原因是藉由比較二序列以檢測突變屬於不具專利適格性的抽象心智過程(abstract mental process)。雖然這些案件的請求項均執行方法步驟，但這些方法之最終結果的整體本質為一不具專利適格性的概念。

        然而，CAFC認為’929專利與上述案件不同，因為’929專利請求項之最終結果並非只是對肝細胞歷經多次冷凍解凍循環後之存活能力的觀察或檢測，而是指向一新穎且有效的肝細胞保存方法。’929專利的請求項陳述一「預期的經數次冷凍保存之肝細胞的製備方法」，透過所陳述的步驟成為一較佳的肝細胞保存方法。’929專利的請求項與其他數以千計的案件一樣，均陳述欲達成預期結果的方法，例如：製造物品之方法或治療疾病之方法，而描述對象物在歷經此方法後的自然能力是描述此方法的唯一方式，此方式不會導致請求項「指向」自然能力。如果此方式會導致請求項「指向」自然能力，那麼製造一新化合物將會指向組合生成一新化合物之個別成分的能力、利用化療法治療癌症將會指向歷經化療後之癌細胞的失能，或利用阿斯匹靈(aspirin)治療頭痛將會指向人體對於阿斯匹靈的自然反應。但實際上並非如此。

        CAFC指出上述結論亦可應用於請求項5，請求項5具有一額外步驟：匯集多個捐贈者的肝細胞。由於目前慣用的製備方法無法讓來自多位捐贈者之肝細胞在歷經長時間冷凍後解凍、匯集，且存活率高達70%。而請求項5所請求的方法包含多次冷凍解凍循環，以及匯集來自多位捐贈者的細胞，故請求項5所請求的方法相較於慣用的肝細胞製備法更新穎，且更有利於研究之用。

        LTC主張，請求項5包含一額外的條件--匯集肝細胞，與固氮菌案(Funk Bros. Co. v. Kalo Inoculant Co., 333 U.S. 127(1948))並無區別。在固氮菌案中，最高法院認為混合不同菌種不具專利適格性，原因是：沒有任何菌種獲得新用途、每一菌種各自擁有他們與生俱來的相同功效，且細菌以其自然方式進行作用。但CAFC認為無論歷經多次冷凍保存的肝細胞池中的個別肝細胞是否具有他們與生俱來的相同功效，或以他們自然的方式進行作用，這些請求項都指向一新穎且有用之肝細胞池製備方法，而不是指向肝細胞池本身。

        LTC另爭論，’929專利請求項與Myriad案中經單離之DNA、Ariosa案中檢測cffDNA的方法相同，均不具專利適格性。但CAFC不認同此論點。CAFC認為在Myriad案中，最高法院裁決經單離之DNA不具專利適格性時，已說明「務必注意此判決未涉及的內容，首先，本法院在本案中未受理任何有關方法的請求項。Myriad創造出一藉由檢索BRCA1與BRCA2基因來操縱基因的創新方法，此方法有機會成為一專利方法，但Myriad用來分離DNA的方法是已知的……，且方法請求項在本案中非為申請標的」。CAFC認為，本案發明人建立一創新的操縱肝細胞的方法，這些肝細胞屬於肝臟細胞之一種，且在習知技術中這些肝細胞很難保存供日後使用。本案請求項與Myriad案、Ariosa案中那些不具專利適格性的請求項不同，雖然Ariosa案之請求項也是方法請求項，但法院認為Ariosa案之請求項指向不具專利適格性的cffDNA本身。

        LTC進一步爭論，如果’929專利之方法請求項具有專利適格性，那麼任何冷凍或保存的細胞、細菌，或者其他自然界的產物都具有專利適格性。CAFC不認同此論點，CAFC認為保存方法具有專利適格性，但最終產物不必然具有專利適格性。CAFC認為，如果LTC是對的，只考慮對象物之本質，那麼沒有人可以取得冷凍保存法的專利，也沒有人可以取得作用於自然存在物之創新方法的專利。然而§101並非如此狹隘。

        LTC最後爭論不應將二步驟分析法中的步驟二強行套進步驟一中：著重於細胞歷經多次冷凍解凍循環後之存活能力之應用，落入步驟二分析「額外的要素是否足以將請求項的本質轉化為一具有專利適格性的應用」。但CAFC不認同此論點。CAFC認為，在最高法院的分析下，有些請求項會指向不具專利適格性的概念，有些請求項必然不會，即使「所有發明在某種程度上都體現、利用、反映、依賴或應用著自然法則、自然現象或抽象概念」也是如此。如同最高法院所闡明「不會僅因為發明涉及一不具專利適格性的概念，就宣告該發明不具專利適格性」。若僅僅因為發明涉及自然物就不具專利適格性將會使得專利法形同虛設。

        因此，步驟一分析並非只是確認請求項是否為不具專利適格性的概念，而是必須確定請求項是否「指向」不具專利適格性的概念，而’929專利的請求項文字顯示請求項未指向一不具專利適格性的概念。’929專利請求「一預期的經數次冷凍保存之肝細胞的製備方法」，此新穎且改進的方法具有實際且有用的效果，並未落入「指向」不具專利適格性之概念的範疇內。

(二) 步驟二分析

        CAFC認為，即便「假設」LTC在步驟一分析中的主張是正確的，即’929專利「指向」肝細胞歷經數次冷凍解凍循環後的存活能力，仍必須進行步驟二分析，然而在步驟二分析中，’929專利請求項同樣具有專利適格性。在步驟二分析中，那些「指向」不具專利適格性之概念的請求項卻改善了現有的技術方法，則請求項可轉化為一具有專利適格性的應用。’929專利陳述一製備肝細胞供日後使用的改善方法，且此改善方法相較於習知技術具有顯著的優點。’929專利所請求之方法製備出的肝細胞，不像習知技術那般具有無法接受的存活率損失，且’929專利可讓研究人員提前匯集肝細胞供日後使用，而習知技術必須先累積來自單一捐贈者的足量肝細胞後，再匯集肝細胞供立即使用。’929專利是將肝細胞可冷凍兩次之發現據以應用，成為一新穎且有用的保存方法，因此所請求的方法具有專利適格性。

        CAFC進一步說明，在步驟二分析中，若請求項僅陳述「一在科學領域中已熟知的、例行的、常規的行為」，則請求項不具專利適格性。如同Mayo案中，僅投藥、測量代謝程度與調整藥物劑量，這些均為此領域中早已實施的行為，故請求項未通過步驟二分析，不具專利適格性。增加自然法則相關的知識不足以使請求項具有專利適格性。如同Ariosa案中，製備、放大與檢測基因序列均為此領域中早已實施的行為，執行這些相同步驟於新發現之自然存在物(女性血液或血清中之cffDNA)無法提升創新的程度。然而，這並不意味著所有執行已知步驟的方法請求項均不具專利適格性，相反地，在步驟二分析中，必須將請求項視為整體去個別地考量與經條理組合後考量其要素。因此，即便所有的組成要素為已知且已普遍使用的，但方法請求項中新步驟之組合仍可能具有可專利性。

        CAFC回歸到本案表示，’929專利所請求的方法請求項包含冷凍與解凍肝細胞二次，雖然冷凍步驟與解凍步驟分別為已知的步驟，但重複進行這些步驟之肝細胞保存方法與例行的、慣用的方法大不相同。如同核准專利時，審查委員所提及的「習知技術僅揭露進行一次冷凍解凍循環的肝細胞保存法，且在解凍後進行梯度離心步驟(gradient centrifugation step)移除非活的細胞」。也如同再審查過程中，審查委員解釋的「先前技術證實冷凍保存法會造成細胞的損害，且尚無任何多次冷凍保存細胞之實驗」。CAFC在本案先前的臨時禁制令訴訟(Fed. Cir. 2012)中已表示過類似的意見，認為先前技術反向教示(taught away)多次冷凍步驟，因為單一冷凍步驟就會嚴重損害肝細胞，使得肝細胞的存活率低落，故此發明具有無法預期的效果，且此領域蓬勃發展卻無任何多次冷凍保存法的文獻。如同地方法院所言「普遍看法……教示肝細胞只能被冷凍一次，然後就要使用或丟棄」。

        因此，CAFC認定重複進行先前技術教示只能進行一次的步驟很難被視為例行或常規的，即便發明人發現自然事物後導引發明人重複進行步驟也是如此。如同Diehr案，數個步驟之組合具有專利適格性，’929專利發明人發現肝細胞歷經多次冷凍解凍循環後的存活率，並進而應用此發現來改進現有的肝細胞保存法。CAFC並闡明在步驟二分析中要求過多將使得人類智能應用自然發現而達成一新穎且有用之結果大打折扣。

        CAFC最後再提出兩項論點，論點一：LTC爭論的重點似乎在於一旦發現肝細胞歷經多次冷凍解凍循環後可存活，重複已知的冷凍解凍步驟只是簡單的工作。然而專利適格性並非取決於該申請案是否易於執行或是顯而易見，那些在專利法中另有規定(註4)。

        論點二：先占(pre-emption)測試並非用來決定專利適格性，而是用來考量§101之法理。地方法院裁決’929專利未先占此領域，且LTC已針對’929專利進行迴避。這些證據與CAFC的結論「’929專利未指向一不具專利適格性的人類智能之建構基礎」一致。

        CAFC認定’929專利請求項並非指向一不具專利適格性之概念，因此撤銷地方法院的判決，並要求地方法院依據此意見書進行重審。

四、 小結

        生物相關專利由於材料之特殊性往往易涉及自然法則、自然現象或抽象概念，而導致請求項未通過步驟一分析，使得請求項不具專利適格性。然而CAFC認為步驟一分析並非只是確認請求項是否為不具專利適格性的概念，而是必須確定請求項是否「指向」不具專利適格性的概念。’929專利之請求項指向用以保存肝細胞之一新穎且有用的實驗室技術，而非單純指向肝細胞在歷經多次冷凍解凍循環後的存活能力，因此通過步驟一分析。

        在步驟二分析中，CAFC認為’929專利雖然使用已知的步驟，但先前技術認為冷凍步驟會嚴重損害肝細胞，因此反向教示多次冷凍步驟。而’929專利是將肝細胞可冷凍兩次之發現據以應用，成為一新穎且有用的保存方法，因此通過步驟二分析。

        綜上所述，並非所有生物相關專利均難以通過二步驟分析法之測試，倘若撰寫的方法請求項並非「指向」不具專利適格性的概念，或者能克服習知技術之偏見、具有無法預期之功效，都將提高生物相關的方法請求項通過專利適格性之審查機會。

註釋